Artikel für Mediziner*innen

Inclisiran (LeqvioR)

Dr. Peter Klein-Weigel

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Hersteller: Novartis AG, Basel

284 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze in 1,5 ml Lösung zur 2 x jährlichen s.c. Injektion.

 

Behördliche Indikation:

Leqvio wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nichtfamiliär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet:

  • in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen

  • allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit StatinIntoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist

Wirkprinzip:

Inclisiran ist eine doppelsträngige kleine interferierende Ribonucleinsäure (small interfering ribonucleic acid, siRNA), die am Sense-Strang mit triantennärem N-Acetylgalactosamin (GalNAc) konjugiert ist,  das die Aufnahme in die Hepatozyten erleichtert.

In den Hepatozyten kommt es zu einer mRNA-Interferenz mit Synthesestörung von PCSK-9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9). Fehlt PCSK-9, erhöht sich das Recycling und die Expression der LDL-C-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch vermehrt LDL-C in die Leber aufgenommen wird und die LDL-C-Spiegel im Kreislauf stark absinken.

 

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:

Inclisiran ist kein Substrat für gängige Wirkstofftransporter und ist kein Substrat für Cytochrom P450 ist. Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Inclisiran und anderen Arzneimitteln zu erwarten.

 

Substanz- oder applikationstypische Nebenwirkungen:

Mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (mit ca. 8 %).

 

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit Leberfunktionsstörung
 

Bei Patienten mit geringer (Child-Pugh-Klasse A) bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit geringer, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Inclisiran bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Inclisiran sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Wirkung einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht

Schwangere und Stillende

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inclisiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität.

Es ist nicht bekannt, ob Inclisiran in die Muttermilch übergeht. Tierversuche schließen dies nicht aus.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inclisiran bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

 

Effektivität:

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 284 mg Inclisiran konnte innerhalb von 14 Tagen eine mittlere LDL-C-Senkung um 48 bis 51 %. An Tag 180 waren die LDL-C-Spiegel immer noch um etwa 53 % erniedrigt.

Die Effektivität von Incliseran entspricht somit in etwa der Effektivität einer regelmäßig verabreichten PCSK-9-Antikörpertherapie mit Evolocumab und

Die Effekte von Inclisiran auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden bisher noch nicht gezielt untersucht.

ORION-9 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte 18-monatige Studie an 482 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Alle Patienten nahmen maximal tolerierte Statin-Dosen mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien wie Ezetimib ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten mittleren prozentualen LDL-CSenkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 48 % (95%-KI: 54 %, 42 %; p < 0,0001) (Tabelle 4). Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDLC-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 44 % (95%-KI: 48 %, 40 %; p < 0,0001). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 4

ORION-10 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte 18-monatige Studie an 1.561 Patienten mit ASCVD.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten mittleren prozentualen LDL-C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 52 % (95%-KI: 56 %, 49 %; p < 0,0001). Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 54 % (95%-KI: 56 %, 51 %; p < 0,0001).

In ORION-11, einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 18-monatigen Studie, in der 1.617 Patienten mit ASCVD oder ASCVD-Risikoäquivalenten untersucht wurden, standen mehr als 75 % der Patienten unter einer hochintensiven Statin-Basistherapie. 87 % der Patienten hatten ASCVD und 13 % ASCVD-Risikoäquivalente

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten mittleren prozentualen LDL-C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 50 % (95%-KI: -53 %, -47 %; p < 0,0001). Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 49 % (95%-KI: 52 %, 48 %; p < 0,0001).

 

Inclsiran ist somit in der Wirkung der PCSK-9-Hemmer-Antikörpertherapie vergleichbar, muss jedoch nur 2 x jährlich injiziert werden.

 

Therapiekosten: ca. 3000 Euro pro Injektion --> ca. 6000 Euro Jahrestherapiekosten.

 

Quellen:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqvio-epar-product-information_de.pdf